Тошнота и рвота как побочные эффекты химиотерапии. Обзор.

Составлен обзор работ по механизмам возникновения тошноты и рвоты (ТиР) при химиотерапии (ХТ), а также по мерам предотвращения и лечения этих осложнений.
Использовано 95 литературных источников.
По современным представлениям, различают 3 основных синдрома ТиР вследствие ХТ:
1) острые ТиР – возникают в первые сутки после введения/приема химиопрепарата;
2) отсроченные ТиР – проявляются позже 1 суток после введения/приема химиопрепарата;
3) ТиР ожидания – представляют собой проявления условного рефлекса, который развивается вследствие проводимой ранее эметогенной терапии.
В настоящее время, согласно классификации, принятой экспертами в данной области в 2004 г, эметогенность химиотерапевтических препаратов подразделяется на 4 уровня: высокая, умеренная, низкая и минимальная.
Цисплатин – это один из самых эметогенных противопухолевых химиопрепаратов. Он способен вызывать все 3 вида указанных синдромов ТиР, как и ряд других препаратов, например, циклофосфамид, карбоплатин, антрациклины.
Вероятность возникновения ТиР после химиотерапии зависит от пола и возраста: они, как правило, более выражены у женщин и у молодых людей. Лица, ранее часто употреблявшие большие дозы алкоголя, менее склонны к ТиР при ХТ.
В механизме возникновения ТиР ведущую роль играет центральная нервная система. Ранее предполагали о наличии т.н. рвотного центра в продолговатом мозге. В настоящее время считают, что его роль выполняют разрозненные группы клеток, расположенные в области ствола мозга, возможно и в височной доле. В проксимальных отделах тонкого кишечника расположены рецепторы афферентных волокон блуждающего нерва, в частности, к 5-гидрокситриптамину-3(5-HT3), нейрокинину-1 и холецистокинину-1.
По данным ряда исследований, после попадания химиопрепарата в организм образуются свободные радикалы, приводящие, в частности, к высвобождению 5-гидрокситриптамина (5-HT) из энтерохромаффинных клеток. 5-HT действует на соответствующие рецепторы, которые по афферентным волокнам блуждающего нерва передают сигналы в продолговатый мозг, и дальнейшая обработка этих сигналов в ЦНС ведет к защитной реакции – ТиР. Данный механизм, по-видимому, играет ведущую роль в развитии синдрома ТиР при ХТ. Предполагается также, что химиотерапевтические препараты могут воздействовать на area postrema, являющуюся частью дорзального комплекса блуждающего нерва в дне IV желудочка. В этой области, а также в nucleus tractus solitarius имеются рецепторы к 5-HT3.
Селективные антагонисты 5-HT3 рецепторов в настоящее время являются наиболее эффективными препаратами в предотвращении острых ТиР при ХТ. Эти препараты были внедрены в широкую практику в начале 1990-х гг. Среди них можно назвать такие, как зофран (zofran), китрил (Kytril), анземет (Anzemet), навобан (Navoban). Антагонисты 5-HT3 в терапевтических дозах оказывают мало побочных действий: иногда возникают головные боли, умеренное повышение печеночных ферментов, запоры. Новый препарат этой группы - палоносетрон (Palonosetron). Он благоприятно отличается от других препаратов данной группы более длинным периодом действия и более активным связыванием с рецепторами к 5-HT3. Однако его сравнение с более старыми препаратами в клинической практике еще не завершено.
Одними из первых препаратов, которые испытывали для борьбы с ТиР при ХТ – это допаминергические антагонисты, например, фенотиазины и бутирофеноны.
За последние 20 лет накоплены также данные о том, что в механизме развития реакции с ТиР может участвовать и субстанция Р из группы пептидов тахикининов; рецептором к субстанции Р является нейрокинин-1. На основании этих данных разработаны антиэметические препараты – антагонисты нейрокинина-1, которые, как предполагается, действуют на уровне ЦНС. К препаратам данной группы относится апрепитант (Aprepitant). К его потенциальным недостаткам относится общий путь метаболизма с некоторыми химиотерапевтическими препаратами. Однако до сих пор не получено данных о клинически значимых взаимодействиях между апрепитантом и этими препаратами.
Еще один класс нейротрансмиттеров, которые имеют значение для лечения ТиР при ХТ – это эндоканнабиноиды. В отличии от приведенных выше классов веществ (5-HT3, субстанция Р, допамин) эндоканнабиноиды не стимулируют ТиР, а сами оказывают антиэметический эффект. Однако их антиэметический потенциал невелик.
Наконец, кортикостероиды могут оказывать антиэметический эффект, однако как самостоятельные антиэметические средства они также могут использоваться только при низкой эметогенной активности препаратов ХТ, как и ряд других антиэметических средств: метоклопрамид, бутирофеноны, фенотиазины.
Рекомендации по лечению и профилактике ТиР, связанных с химиотерапией, выработаны международными группами экспертов, в т. ч. Европейской группой, а также экспертами США (the Multinational Association of Supportive Care in Cancer, the American Society of Clinical Oncology, the National Comprehensive Cancer Network, the European Society for Medical Oncology). Они во многом совпадают, и их общие рекомендации приведены в настоящем обзоре.
При высоком риске ТиР непосредственно перед ХТ для предотвращения или снижения выраженности острых ТиР назначают антагонист рецепторов к 5-HT3, дексаметазон и апрепитант. Для предотвращения отсроченных ТиР рекомендуют апрепитант на 2 и 3 день и дексаметазон с 2 по 4 дни. Эти рекомендации апробированы, главным образом для схем ХТ, включающих цисплатин. Если высокоэметогенные препараты назначаются несколько дней подряд, то допустимо ежедневное назначение антагониста рецепторов к 5-HT3 и дексаметазона.
При умеренном риске ТиР непосредственно перед ХТ антрациклинами и циклофосфамидом для предотвращения или снижения выраженности острых ТиР также назначают антагонист рецепторов к 5-HT3, дексаметазон и апрепитант, а для предотвращения отсроченных ТиР рекомендуют апрепитант на 2 и 3 день. При других умеренно эметогенных схемах ХТ перед началом лечения рекомендуется только антагонист рецепторов к 5-HT3 и дексаметазон, а на 2 или 3 день – один из этих препаратов.
При низком риске ТиР непосредственно перед ХТ назначают дексаметазон, либо допаминергический антагонист, и, как правило, не проводят профилактики отсроченных ТиР